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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
美国甩掉的锅让中国背？中国给了这三个回复******
美国自2017年退出应对气候变化的《巴黎协定》以后，不仅给全球应对气候变化的大联盟带来重重一击，也甩掉了很多作为一个发达国家和第二大碳排放国应该承担的责任。
第二十四届联合国气候变化大会正在波兰卡托维兹举行。期间，有发达国家企图混淆中国发展中国家定位、渲染中国是第一大碳排放国，意图让中国承担更多责任，将美国“不背的锅”甩给中国。
面对美国的“退群”和发达国家的“@”，中国的回复是：“我们拒绝‘背锅’。”
回复一：中国仍是发展中国家 已做出超出法定义务的努力
有声音指出，中国已经是第二大经济体，质疑中国的发展中国家地位，认为中国不应该享有发展中国家在应对气候变化中的权利，应该承担像发达国家一样的责任。对此，中国气候变化事务特别代表解振华表示，之所以有这样的声音是因为还不了解中国的国情，“中国仍然是一个发展中国家，一个最大的发展中国家。”
中国气候变化事务特别代表解振华。中新社 陈溯/摄解振华在卡托维兹气候大会参加的第一场活动——“气候传播与公众意识”主题边会上指出，中国人均GDP(国内生产总值)8800美元，仅为全球人均GDP80%的水平，在全世界排在70多名，还未跨过“中等收入陷阱”，还有3000万至7000万贫困人口。在当前经济不确定性增多的情况下，中国仍面临着严峻的既要发展经济又要消除贫困，还要提高民众生活水平、创造就业机会等等非常大的挑战。“中国要实现NDC(国家自主贡献)的目标，要付出艰苦卓绝的努力，要作出相当大的努力才能够实现。”
中国生态环境部气候司司长、中国代表团副团长李高。中新社 陈溯/摄中国生态环境部气候司司长、中国代表团副团长李高在接受中新社国是直通车记者采访时表示，根据《联合国气候变化框架公约》，中国享有发展中国家的权利。“有一些发达国家想把中国从发展中国家中‘摘出来’，这从法律角度和现实角度都不可能实现。”
根据《联合国气候变化框架公约》、《京都议定书》、《巴黎协定》，对发达国家的要求是率先大幅度减排，为发展中国家提供资金和技术支持，对发展中国家的要求是实现相对减排。对于发展中国家并没有提出更多的要求。但中国作为一个负责任的发展中国家，应对气候变化一直不曾懈怠、走在应对气候变化的最前面。2007年中国颁布了发展中国家第一部应对气侯变化的国家方案，并持续强化和落实国内相关政策。
解振华表示，中国政府最近25年采取了很多措施，一是力行节能，累积节能量占全球节能量50%以上；二是优化能源结构，可再生能源的总装机容量达6.5亿千瓦，占全球的2.8%。淘汰关停火电机组1.7亿千瓦，相当于欧洲一个大国装机总量的两倍；三是解决交通领域排放问题，中国快速发展地铁、高铁等公共交通，特别是电动汽车的发展，中国电动汽车总拥有量占世界拥有量的50%；四是增加森林碳汇，中国的人工造林面积是世界上最大的。
“作为一个发展中国家，我们在应对气候变化所有应该采取的措施我们都做了，而且做得很好，在全球减排总量中占了很大一部分。”解振华表示，中国减排取得的进展得到国际社会的充分肯定。
回复二：中国是第一人口大国 碳排放第一并不奇怪
中国虽然是第一大碳排放国，但中国也是世界第一大人口大国，排放问题的产生主要来源于人类活动。李高表示，“中国是世界第一人口大国，因此碳排放总量较高。从人均来看，中国的人均碳排放比美国低得多。”
清华大学气候变化与可持续发展研究院学术委员会主任何建坤在接受国是直通车采访时表示，中国是一个发展中大国，人口多，经济体量也大，二氧化碳温室气体排放量也是最大的，但随着中国经济快速发展，虽然二氧化碳排放总量是增加的，但每单位GDP产出的二氧化碳排放是下降的，即单位二氧化碳排放产出的经济效益是不断上升的。
何建坤表示，相对于一个国家的碳排放总量，单位GDP二氧化碳排放数据才是考察一国碳排放情况的准确指标。
在2009年哥本哈根气候大会上，中国提出到2020年单位GDP(国内生产总值)的二氧化碳排放比2005年下降40%~45%。到2017年年底，中国已经提前三年超额完成这一目标，单位GDP二氧化碳排放比2005年下降46%。
“中国正处于工业化、城市化阶段，还要发展经济和改善民生，在这种情况下单位GDP碳排放量下降速度仍超过4%，远快于世界2%的水平，令世界瞩目。”何建坤表示，根据《巴黎协定》，发展中国家要实现全经济领域的减限排，发达国家则要实现全经济范围的绝对减排。有声音认为，中国作为世界第二大经济体和世界第一大碳排放国，也应该像发达国家一样实现全经济范围绝对减排。对此，中国表示“做不到”。
李高表示，中国经济仍处在中高速发展阶段，中国的碳排放还需要一段时间才能达到峰值。
《巴黎协定》重申“共同但有区别”的原则，即划定一个国家应对气候变化的责任，要根据这个国家的实际国情和发展阶段。
李高表示，虽然中国碳排放还未达到峰值，但中国会继续强化减排措施，逐步减少煤炭消费的总量，并与中国国内防治污染的政策相结合，为应对气候变化作出更多贡献。“中国将进一步促进应对气候变化与经济发展的结合，尽可能快地降低碳排放水平，但不能超越国情和发展阶段。”
回复三：发达国家应该承担更大责任 中国不背美国的锅
有外媒指出，中国应该如发达国家一样给发展中国家提供更多资金支持，对于目前美国“退群”的现状，也有发达国家意欲让中国来补上资金漏洞。
对此，解振华表示，中国是一个发展中国家。在资金问题上，根据《联合国气候变化框架公约》、《京都议定书》、《巴黎协定》，基于历史责任、当前发展水平能力，发达国家为发展中国家提供资金支持是义务。2015年中美元首就气候变化发布的联合声明更明确提出，敦促发达国家出钱，鼓励发展中国家自愿出钱，欢迎其他私营机构出钱，这些都是划定的非常清楚的。
“我们不会去填补发达国家应该做的事情。”李高表示，比如美国曾经承诺给绿色气候基金(GCF)捐赠20亿美元，但现在美国宣布退出《巴黎协定》资金也随之没有着落，中国的态度很明确，如果美国不履行已经提出的资金承诺，请其他发达国家来填补，中国不会负担这笔资金。
李高表示，作为发展中国家，中国有法定权利得到资金支持，但中国并没有滥用这一权利，中国积极推动发达国家拿出资金支持发展中国家。目前中国没有从绿色气候基金得到资金支持。与此同时，中国主动通过南南合作支持其他发展中国家。未来中国将进一步提升气候变化南南合作力度，帮助其他发展中国家增强应对气候变化能力。(陈溯)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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